ACTION試験は、1日1回型ニフェジピン製剤が高血圧を合併する安定狭心症患者の心不全発症リスクを38％低減することなど、同剤の新たな有用性を明らかにした。このACTION試験をはじめとする大規模臨床試験が示すように、今や高血圧や左室肥大、心不全の治療は大きく進歩したが、それでもまだ、これらの疾患治療につながる新たなメカニズムの解明が必要とされている。Vatner氏は、ゲノムおよびプロテオミクスの技術を用いた分子生物学的なメカニズム解明の重要性を述べるとともに、新たに見出した左室肥大、心筋症の発症メカニズムを紹介した。
プロテアソームが大きな役割果たす
近年、遺伝子の全容を解明するゲノム研究、および蛋白質の全容を解明するプロテオミクス研究が盛んに進められている。Vatner氏らは、ゲノム解析およびプロテオミクス解析の技術を用いた検討により、圧負荷の増大による左室肥大の発症過程、および Gsα蛋白またはβ2受容体の過剰発現マウスが心筋症を発症する過程で、ストレス応答キナーゼの亢進およびユビキチン・プロテアソーム蛋白分解系の亢進が生じていることを見出した。
慢性左室肥大では、ストレスの影響を最も受けやすい左室心内膜下で選択的にプロテアソームの活性化が認められた。プロテアソームの活性化は、骨格筋萎縮を引き起こす重要なメカニズムだが、この結果は、このプロテアソームが左室肥大発症の新しいメカニズムである可能性を示唆するものであり、特に左室肥大から心不全の進展において大きな影響を及ぼすことが考えられると、Vatner氏は説明する。
p38キナーゼとp70s6が心筋症の発症に関与
一方、ストレス応答キナーゼは、慢性的なβ受容体刺激のシグナルを受け、心筋症の発症促進に働いている可能性が考えられる。Vatner氏らは、最も顕著な上昇がみられたp38とp70 s6の2つのストレス応答キナーゼに注目し、検討を行った。その結果、β2受容体を過剰発現したマウスをp38優性阻害型マウスと交配すると、β2受容体過剰発現マウスで通常みられる心筋症の発症が抑制されることが示された。このことから、p38キナーゼが慢性的β受容体シグナルの活性による心筋症の発症に関与している可能性が示唆された。
またp70 s6キナーゼについては、p70 s6キナーゼの活性化に重要な情報伝達系であるmTOR系の阻害薬、ラパマイシンを用いて検討した結果、ラパマイシンがGs過剰発現マウスにおける圧負荷由来の心筋症発症を抑制し、後負荷も軽減することが示された。このことから、同薬が降圧作用を有すると考えたVatner氏は、Dahl 食塩感受性ラットで検討し、ラパマイシンが実際に有意な降圧効果を示すことを明らかにした。ただし、ニフェジピンなど他の降圧薬と異なりラパマイシンは遅効性で、効果の発現までに2週間という時間を要する。
Vatner氏らは、ラパマイシンの降圧作用は、mTORあるいはp70 s6キナーゼ系に関わる遺伝子および蛋白を変化させることで生じるのではないかと推測しており、これらの遺伝子および蛋白が同定されれば、新しい降圧メカニズムが解明されるとともに、ニフェジピンなどの降圧薬の効果を増強する併用薬ととしての使用も可能になるかもしれない、と指摘した。
以上のように、β受容体の慢性的な刺激は心筋症や心不全を招く有害なものであり、β遮断薬は心不全患者の治療に重要な治療法といえるが、その分子生物学的な作用メカニズムはまだ完全に解明されていない。今回、Vatner氏らは、ゲノムおよびプロテオミクスの解析により、ストレス応答キナーゼのシグナル阻害が重要な作用メカニズムであり、そこにp38阻害およびp70 s6阻害という2種類の経路が関与している可能性のあることを明らかにした。
Vatner氏は「これらの結果は、左室肥大および心不全の病態生理学の理解に役立つとともに、β遮断薬より副作用の少ない、特異的な心不全治療の開発につながるものだ」とその重要性を強調した。
