Poster Session
Calcium Antagonist Inhibits Vascular Remodeling by Reducing Oxidative Stress through Upregulation of Cu/Zn Superoxide Dismutase via Peroxisome Proliferator Activated Receptorγ Pathway in Hearts of Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats
ニフェジピンはCu/Zn SODを活性化し、酸化ストレスによる血管リモデリングを抑制
- 山口大学大学院医学系研究科
- 橋本 亮 氏
Ca拮抗薬ニフェジピンは優れた降圧作用を示すことで知られるが、最近の研究で頸動脈肥厚や冠動脈石灰化を抑制する作用も明らかになっている。これらの知見は、ニフェジピンが降圧以外の機序で動脈硬化を促進する血管リモデリングを抑制することを示唆するが、橋本氏はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）が活性酸素消去（スカベンジャー）酵素スーパーオキシドジスムターゼ（Cu/Zn SOD）の発現に関与することに注目、動物実験でこれらの因子に対するニフェジピンの作用を検証した。
降圧を来さない低用量で血管リモデリングを抑制
実験には、脳卒中易発症型高血圧自然発症ラット（SHRSP）と正常血圧のWKYラットを用いた（ともに12週齢）。SHRSPは3群に分け、次のいずれかを投与した。1）不活性溶媒（対照群）、2）低用量ニフェジピン1mg/kg/日（N群）、3）低用量ニフェジピンと選択的PPARγ拮抗薬GW9662 1mg/kg/日（N+G群）。WKYラットには溶媒を投与した。試験期間は4週間。
収縮期血圧は、試験期間を通じSHRSP群がWKY群に比べ有意に高かったが、SHRSPの3群間に差は認められなかった。左室重量/体重比もSRRSP群がWKY群に比べ有意に増加したが、SHRSPの3群間では有意差は生じなかった。
血管リモデリングについては、心筋内細動脈の肥厚度（壁/内径比）、血管周囲の線維化、血管平滑筋細胞の収縮型ミオシン重鎖アイソフォームSM2を指標として検討した。動脈の壁/内径比と血管周囲の線維化はWKY群に比べ対照群で有意に上昇したが、N群ではWKY群と同程度に抑制された。しかし、N+G群では肥厚、繊維化の抑制は認められず、対照群とほぼ同等であった。逆にSM2は対照群でWKY群に比べ有意に減少したが、これは平滑筋細胞の形質が増殖型に変化したことを意味する。ニフェジピンはSM2の減少を完全に抑制したが、GW9662はニフェジピンの抑制効果を消失させた。
PPARγを介するCu/Zn SODの活性化が血管リモデリングを抑制
以上の結果は、ニフェジピンが降圧を介さない機序で血管リモデリングを抑制すること、その作用にPPARγが関与することを示唆している。そこで橋本氏らは、詳細な機序を探るために、血管リモデリングを促進すると考えられる酸化ストレスと活性酸素消去系のCu/Zn SODの変化を検討した。
心筋組織の酸化ストレス（スーパーオキシドの活性化）をdye hydroethidine（DHE）染色法で測定したところ、WKY群に比べ対照群で有意に上昇した。この上昇はN群ではほぼ完全に抑制されたが、その効果はN+G群で消失した。逆にCu/Zn SODの活性は対照群で有意に低下し、N群ではWKY群と同程度に保持されていたが、その効果はN+G群で消失していた。
問題はCu/Zn SOD活性の上昇をもたらした因子であるが、Cu/Zn SODの発現に関与するとされるPPARのサブタイプPPARαの活性がSHRSPの3群すべてで有意に低下したのに対し、PPARγ活性はN群で対照群、N+G群に比べ有意に高かった。その他の酸化ストレス抑制因子であるカタラーゼ、グルタチオンぺルオキシダーゼの発現、および内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の活性もニフェジピンによる影響を受けなかった。
橋本氏は以上の成績に基づき、ニフェジピンには降圧作用から独立した血管リモデリング抑制作用があり、その機序としてPPARγを介したCu/Zn SODの活性化が関与すると述べた。
